Vad är cystisk fibros och vilka symtom har det? Orsaker, diagnos

Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som påverkar flera organ i människokroppen. Den kan upptäckas vid födseln, men vissa former kanske inte diagnostiseras förrän i vuxen ålder.

Den allvarligaste delen av cystisk fibros anses vara skador på lungor och lever. Detta är i slutändan orsaken till det förkortade livet för patienter med cystisk fibros.

Behandlingen är komplex och inriktad på symtom i alla organsystem. Om konservativ behandling misslyckas följer organtransplantation. Transplantation är ofta nödvändig i unga år.

Cystisk fibros är en sjukdom som varit känd sedan medeltiden. Dess främsta symptom är produktion av slem. På grund av detta fick den sitt äldre namn - mucoviscidosis.

Den första medicinska beskrivningen av sjukdomen gjordes 1936 av Dr. Fanconi, en barnläkare som arbetade i Schweiz. Med tiden fick han sällskap av andra läkare och forskare som lade till viktiga upptäckter till diagnosen.

En av de viktigaste upptäckterna i samband med denna sjukdom var lokaliseringen av den gen vars mutation orsakar cystisk fibros och dess symtom.

Denna upptäckt gjordes av molekylärbiologerna Robert Williamson och L. C. Tsui, som lokaliserade genen 1985 och framgångsrikt isolerade den och dess produkt 1989.

Genen för cystisk fibros finns på kromosom 7. Dess produkt är CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Detta är en kloridkanal som finns i membranen i varenda cell i människokroppen. Den släpper igenom kloridjoner utåt eller inåt i cellen. Mutationer i denna gen gör att kloridkanalen blir dysfunktionell.

Ett av 2 500 barn föds med en mutation i CFTR-genen. Detta är den vanligaste ärftliga sjukdomen hos den kaukasiska rasen. Förr ansågs sjukdomen vara dödlig eftersom barnen ofta inte nådde puberteten.

Med dagens moderna behandlingar anses cystisk fibros vara en "livsförkortande" sjukdom.

En person med cystisk fibros kan bli 45 år gammal.

CFTR-mutationsbärarskap är dock mycket vanligare i befolkningen. Ungefär en av 25 personer bär på kloridkanalmutationen.

Paradoxalt nog gynnades dessa personer under medeltiden av "immunitet" mot den dödliga koleran (orsakad av Vibrio cholerae).

Kolera orsakade massiv diarré med massivt läckage av salter och vatten från kroppen. Människor dog främst av uttorkning och inre miljöstörningar.

Koleratoxinet kunde dock inte binda till den muterade CFTR-kanalen, vilket innebar att personer med denna mutation inte utvecklade diarré med klorid- och vattenläckage.

Den främsta orsaken till cystisk fibros är en mutation i CFTR-genen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), som finns på den långa armen av kromosom 7.

I praktiken innebär detta att båda föräldrarna är bärare av mutationen, så kallade asymtomatiska heterozygoter (Aa).

Om deras barn ärver den recessiva allelen (a) från vardera föräldern kommer barnet att utveckla sjukdomen (aa). Om båda föräldrarna bär på den muterade genen är risken att få ett sjukt barn 25%.

Sjukdomen nedärvs alltid horisontellt, dvs. från förälder till avkomma, i två generationer. Båda könen kan drabbas i lika hög grad. I konsangvinösa äktenskap ökar risken för mutationen.

Det finns för närvarande cirka 1500 kända mutationer som kan skada cystisk fibros-genen och inaktivera kloridkanalen.

Dysfunktion av genen definieras som att genen helt saknar funktion, inte kan integreras i cellmembranet på rätt plats eller har otillräcklig produktion av genen i kroppen.

Förutom att flytta kloridjoner in och ut ur cellen har kloridkanalen många andra funktioner.

Den reglerar andra membrankanaler för förflyttning av andra joner, försurar cellorganeller (särskilt Golgiapparaten, som är aktivt involverad i transporten av viktiga produkter), reglerar transporten av proteiner in i och ut ur cellen och ansvarar för cellernas antibakteriella och bakteriedödande förmåga genom att bilda kväveoxider.

Dysfunktion i kloridkanalen orsakar höga nivåer av kloridjoner (Cl) och natriumjoner (Na) i svetten. Svetten hos barn med cystisk fibros är därför salt (NaCl).

Natriumabsorptionen ökar i andra viktiga organsystem, t.ex. andningsorganen, mag-tarmsystemet (särskilt bukspottkörteln, gallblåsan, levern och tarmen) och fortplantningssystemet.

Eftersom natrium också absorberas i cellerna i ökad takt med vatten, blir allt sekret som produceras av organen uttorkat.

Uttorkning av sekret leder till tjockt och segt slem i luftvägarna, nedsatt utsöndring av bukspottkörtelenzymer, förtjockad galla, tjockt slem i tarmarna, i könsvägarna och minskad spermieproduktion.

Försämrad försurning (sänkt pH) av Golgiapparaten leder till minskad produktion av viktiga kemiska svavelföreningar som har funktionen att "tunna ut" slem.

En annan viktig funktion hos Golgi-apparaten är aktiviteten hos sialotransferaser, vars störning leder till produktion av asialogylkosider, som därefter bildar en receptor för bakterier främst från gruppen Pseudomonas-arter.

Detta är bakteriestammar som är resistenta mot ett stort antal antibiotika. Behandlingen av dem är svår och tar lång tid. Kronisk kolonisering av denna patogen är typisk för patienter med cystisk fibros.

Cystisk fibros är en sjukdom med skador på flera organ. Kloridkanalsdysfunktion påverkar alla organ med deras progressiva förlust.

Symtom från andningsorganen

Det förtjockade slemmet i luftvägarna täpper till särskilt de små delarna av bronkträdet. De små ciliernas rörelse förhindras också. Cilier är tunna utskott av slemhinna som rensar luftvägarna genom sin böljande rörelse.

Detta leder till att luftvägsslemhinnans naturliga försvar reduceras. Dessutom innehåller utandningsluften låga halter av kväve, som har en antimikrobiell funktion.

Dessa patologiska processer resulterar i följande symtom:

• immunmedierad kronisk inflammation i luftvägarna
• bronkiektasier (dilatation av bronkioler med inflammation)
• bildning av cystor med en kant av fibrös (stel och oflexibel) vävnad
• kronisk inflammation i de paranasala bihålorna - pansinusit
• nasala polyper
• upprepade infektioner med resistenta bakterier av släktena Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae och Burkholderia Cepacia, vilket leder till cepaciasyndrom (inflammation i lungorna med abscessbildning och utveckling av sepsis och organsvikt)
• frekventa mykoser - infektioner i luftvägarna orsakade av svampar
• andningsinsufficiens (lungsvikt) som leder till för tidig död
• stela fingrar - orsakas av att kärlförbindelser öppnas under långvarig hypoxi (otillräcklig syretillförsel till vävnader)

Symtom från matsmältningssystemet

Förtjockat slem finns i tarmarna. Det hindrar tarmvilliernas rörelse och försämrar tarmpassagen. Tarmblockering uppstår.

Detta symptom kan förekomma hos ett barn redan i livmodern. Mekonium (liknar avföring från foster) ansamlas i tarmarna och barnet kan inte stöta ut den första avföringen efter födseln. En tarmobstruktion som kallas mekoniumileus utvecklas.

I vuxen ålder kallas detta distalt tarmobstruktionssyndrom (DIOS). Det orsakas antingen av otillräckligt vätskeintag eller av att äta klibbig mat, t.ex. kokt majs.

Bukspottkörteln är en körtel som utsöndrar flytande pankreassaft som innehåller matsmältningsenzymer. När denna saft blir tjock och rinner till blockeras körtelgångarna.

Bukspottkörteln slutar dock inte att producera dessa safter. Safterna ansamlas inuti organet och bildar cystor. Cystorna är inkapslade i hård fibrotisk vävnad.

Trycket från det ackumulerade sekretet och de många cystorna bryter ned bukspottkörtelvävnaden, som gradvis förlorar sin funktion att producera enzymer.

De saftfyllda cystorna spricker när de fylls för mycket. Matsmältningsenzymer läcker ut i de omgivande organen och smälter, förstör och "nafsar" de omgivande bukorganen.

Detta tillstånd åtföljs av svår smärta i övre delen av buken, runt naveln och under vänster revbenskorg. Tillståndet kallas pankreatit.

Pankreatit återkommer episodiskt. Den inflammerade vävnaden läker och bildar ett fibrotiskt ärr. Cystisk fibros i bukspottkörteln utvecklas. Detta typiska symptom kan vara det första och enda tecknet på cystisk fibros.

Upprepad inflammation i bukspottkörteln och bildandet av det fibrösa ärret skadar också de Langerhanska öarna, som producerar insulin. Minskad utsöndring av insulin i blodet resulterar i utvecklingen av diabetes mellitus.

Gallgångarna innehåller förtjockad galla som är svår att utsöndra. Gallan stagnerar och gallsten bildas. Kronisk inflammation leder till nekros (celldöd) och bildning av fibrotisk vävnad. Detta leder till levercirros.

Det minskade försvaret av slemhinnan i matsmältningskanalen leder till spridning av bakterier, särskilt klostridier. Dessa bakterier orsakar diarré, som åtföljs av bukspottkörtelstörningar med ett högt innehåll av fet avföring.

Sammanfattning av GIT-symtom:

• tarmobstruktion
• återkommande pankreatit
• Diabetes
• gallstensbildning och inflammation i gallblåsan
• skrumplever (levercirros)
• diarré orsakad av klostridier
• framfall av ändtarmen

Undernäring hos patienter med CF

Patienter med cystisk fibros, som orsakar andningssvårigheter, kronisk hosta och återkommande infektioner, har ett ökat näringsbehov.

Dålig tarmpassage, försämrad absorption av näringsämnen genom tjockt slem som täcker tarmslemhinnan, dysfunktionell bukspottkörtel och minskade matsmältningsenzymer, gallstenar och försämrad utsöndring av galla i tarmen orsakar försämrad matsmältning och absorption av viktiga näringsämnen, särskilt fetter.

Dessutom minskar aptiten när man sväljer upphostat slem, buksmärtor och förekomsten av kronisk inflammation i kroppen. CF-patienter lider därför av undernäring och felnäring. De kan lida av allvarlig vitaminbrist, särskilt de som är fettlösliga, dvs. A, D, E och K.

Symtom i det reproduktiva systemet

Könsmognad och pubertet är försenade hos barn med CF. Detta beror på kronisk inflammation och undernäring. Det beror främst på brist på fetter, som är nödvändiga för könsmognad och produktion av könshormoner.

Majoriteten av männen (98%) med cystisk fibros är infertila. Detta beror på att väggarna i de båda äggledarna är förträngda eller "klibbar ihop".

Äggledarna transporterar spermier från testiklarna till urinröret, där de stöts ut under ejakulationen. Spermier kan inte passera från testikeln till ejakulatet. Den sexuella funktionen är dock helt bevarad.

Kvinnlig infertilitet är mindre vanligt. 80 % av kvinnorna kan bli gravida och till och med föda ett friskt barn. Det är dock svårare att bli gravid på grund av det tjocka slem som finns på livmoderhalsen, vilket gör det svårt för spermierna att passera till ägget.

Graviditeten i sig medför också risker, förvärrar sjukdomsförloppet och ökar behovet av syre och näringsämnen. Därför är det nödvändigt att planera graviditeten i förväg, ta hänsyn till patientens hälsa och övervaka hela graviditeten noggrant.

Vid problem med graviditeten kan man använda sig av provrörsbefruktning på kliniker för assisterad befruktning.

Svettkörtlar och cystisk fibros

Personer med cystisk fibros svettas precis som friska personer och utsöndrar samma mängd svett.

Den försämrade absorptionen av salter innebär dock att NaCl inte återabsorberas i svettkanalen. Därför utsöndras dessa salter senare till hudytan i ökad hastighet.

Denna egenskap hos "salt hud" har tidigare ansetts vara ett symptom på CF. Faktum är att 1-2% av patienterna har normal funktion i svettkanalerna.

Förutom de typiska symtomen på sjukdomen finns det ett antal tester som kan bekräfta diagnosen cystisk fibros.

Ett stort framsteg i diagnostiken har varit införandet av nyföddhetsscreening av hela barnet för att bekräfta cystisk fibros.

Det innebär analys av immunreaktivt trypsin från en torr droppe blod som tas från den nyföddes häl. Vid CF är denna parameter förhöjd i blodet. Om testet är positivt genomgår barnet ytterligare ett genetiskt test för att bekräfta den genetiska mutationen av CF-genen.

Ett annat laboratorietest är den så kallade pilokarpinjontoforesen, som fastställer kloridhalten i svetten. Den normala Cl-nivån är upp till 40 mmol/l. En koncentration som är högre än 60 mmol/l bekräftar en störning i kloridkanalen.

Testet anses vara avgörande om minst tre prover är positiva. Testet utförs på specialiserade center.

Hematologiska blodprov och test av hemokoagulationsfaktorn indikerar en blödningsrubbning vid allvarlig leverskada.

Analys av fettförlust, som utsöndras i avföringen, kommer att visa graden av försämring av bukspottkörtelns funktion.

I synnerhet undersöks lungfunktionen i detalj. Viktiga undersökningar inkluderar en röntgen av bröstet, som kommer att visa förändringar i lungparenkymet.

En annan funktionell undersökning av lungorna är spirometri. Patienten andas ut i ett rör. Baserat på luftflödesmätningarna bedömer läkaren lungornas funktionella kapacitet och därmed omfattningen av skador på lungvävnaden.

Mikrobiologisk undersökning av upphostat sputum, nässvabbar eller tonsiller kan visa förekomst av patogener som Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae eller Burkholderia cepacia, vilka är typiska bakterier som påverkar andningsvägarna hos CF-patienter.

Undersökning av dessa patogener kräver långvarig odling (odling av bakterier från en bomullspinne) och även långvarig behandling.

Förutom röntgenbilder av lungorna och buken används även ultraljud (USG) av lever, gallblåsa eller bukspottkörtel eller HRCT-skanning. HRCT övervakar omfattningen av bronkiektasier och emfysem i lungorna.

Om det finns cystisk fibros i släkten kan genetisk rådgivning genomföras före en planerad graviditet. Numera är även prenatal diagnos, dvs. genetisk testning av barnet före födseln, möjlig.

De första manifestationerna av CF uppträder oftast i barndomen.

Under de senaste decennierna har dock 30% av CF-patienterna diagnostiserats i vuxen ålder.

Detta är mildare former av CF som har symtom från endast ett organsystem, t.ex. infertilitet. När infertilitet undersöks i vuxen ålder kan minskad kloridkanalfunktion hittas på grund av en genetisk mutation i cystisk fibros.

Förekomst av CF under spädbarnstiden indikeras av typiska symtom som tarmobstruktion (mekoniumileus) hos det nyfödda barnet omedelbart efter födseln. Ett annat misstänkt symtom hos det nyfödda barnet är långvarig neonatal gulsot.

Förskolebarn lider ofta av tidiga näspolyper (utväxter i nässlemhinnan) och återkommande bihåleinflammationer.

Hos äldre barn finns redan allvarligare symtom, t.ex. nedsatt leverfunktion, förstyvning och fibros i levern, upphostning av blodigt slem eller försämrad könsmognad (försenad pubertet).

Under hela livet lider patienterna av återkommande inflammationer i luftvägarna, både i de övre luftvägarna och i lungorna.

Hosta är ett annat symptom på CF. Det är kvävning med upphostning av varigt slem som innehåller bakterier som är typiska för CF, nämligen Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia och Haemophilus influenzae.

Vid långvarig otillräcklig syrekoncentration i blodet börjar blodkärlen i fingertopparna att öppnas och förstoras som kompensation. Detta symptom kallas klumpiga fingrar.

Med tiden försämras alla funktioner i de drabbade organen. Upprepad inflammation i bukspottkörteln, diabetes, gallblåsekolik med gallstenar, leversjukdom, fet skrymmande avföring, vitaminbrist med undernäring uppträder.

Patienter i reproduktiv ålder lider av infertilitet, särskilt män. Kvinnor kan bli gravida, men graviditeten är komplicerad för både mor och foster.

Överlevnaden för CF-patienter har ökat avsevärt tack vare tillgången till moderna behandlingar. Förr levde de högst 10-15 år. Idag lever patienterna i 45 år eller mer.

Dödsorsaken är oftast andningssvikt, luftvägsinfektion med sepsis eller blödning från esofagusvaricer vid levercirros.