Fabrys sjukdom: Vilka är symtomen på denna sällsynta genetiska sjukdom?

Fabrys sjukdom tillhör en grupp mycket sällsynta sjukdomar. Förekomsten är mindre än 5 patienter per 10 000 invånare.

Dessa sjukdomar kallas "särläkemedelssjukdomar".

De har sina nackdelar. Eftersom endast en mycket liten andel av befolkningen lider av dem finns det inget tryck på läkemedelsföretagen att stödja forskning och utveckling av läkemedel för dessa sällsynta sjukdomar.

Detta är också fallet med Fabrys sjukdom. Vi känner till orsaken till denna sjukdom, men hittills finns endast symptomatisk behandling eller ersättningsterapi tillgänglig.

Fabrys sjukdom är kopplad till X-kromosomen. Kvinnor har två X-kromosomer i sin arvsmassa, män en X- och en Y-kromosom.

I denna medfödda sjukdom finns det en stor multiorganskada.

De orsakas av en metabolisk defekt i nedbrytningen av glykosfingolipider, som lagras i ökade mängder i cellysosomer (organeller som innehåller enzymer) överallt i kroppen.

Organen i det kardiovaskulära systemet och njurarna påverkas mest.

Glykosfingolipider är, enkelt uttryckt, föreningar av lipider med en kolhydratkomponent. De är derivat av ceramid.

Dessa kemiska föreningar har olika viktiga funktioner i kroppen. En av dessa är till exempel en strukturell funktion i cellmembran, som är mer stabila och starkare tack vare glykosfingolipider.

De finns främst i hjärnan som cerebrosider och gangliosider, men även i vissa andra organ som lever, mjälte, njurar, blodkärl och andra.

Förekomsten av Fabrys sjukdom är ungefär 1 på 40 000 fall. Denna siffra kan dock vara en underskattning. Det är en sällsynt sjukdom och diagnosen är inte tillräcklig. Ibland diagnostiseras den först efter patientens död.

Sjukdomen drabbar alla raser och etniska grupper. Män drabbas hårdare än kvinnor. Män diagnostiseras också tidigare och män lever inte med sjukdomen lika länge som kvinnor.

Sjukdomen beskrevs första gången 1898. Två tyska hudläkare, William Anderson och Johannes Fabry, upptäckte oberoende av varandra hudförändringar hos sina patienter. De kallade dem angiokeratom. Därför kallas sjukdomen också Fabry-Andersens sjukdom i äldre litteratur.

Andra framstående forskare och läkare har också studerat sjukdomen. Till exempel förklarade Brady på 1800-talet orsaken till ökad glykosfingolipidavsättning på grundval av en defekt i enzymet alfa-galaktosidas. Kornreich och hans kollegor dechiffrerade den genetiska koden för detta enzym, vilket möjliggjorde dess laboratorieberedning.

En genetisk sjukdom associerad med könskromosom X innebär att en gen på den långa armen av könskromosom X har muterats.

Denna könskromosom kodar bland annat för proteiner för produktion av ett lysosomalt enzym som kallas alfa-galaktosidas.

Hos män är sjukdomen allvarligare och de tenderar att drabbas av den fullständiga formen. Detta beror på att de bara har en X-kromosom och att den är påverkad av en mutation. De för vidare denna muterade X-kromosom till nästa generation, till alla sina döttrar.

Den friska Y-kromosomen förs vidare till sonen. Söner ärver aldrig sjukdomen från sin far.

Döttrar ärver däremot sin fars muterade X-kromosom och sin mors friska X-kromosom.

En kvinna med två X-kromosomer kan också vara bärare om hennes avkomma ärver en X-kromosom som påverkas av mutationen. Statistiskt sett kommer hälften av avkomman att få den friska genen och den andra hälften den muterade genen. I verkliga livet beror det på slumpen.

Det finns cirka 200 kända mutationer av denna gen som leder till Fabrys sjukdom.

Vid brist på alfa-galaktosidas ansamlas glykosfingolipid i lysosomerna (därav namnet "lysosomal sjukdom"). Överskottet skadar strukturen och funktionen hos kroppens organ.

Förutom lysosomal dysfunktion bidrar även oxidativ stress och störningar i cellulära kalcium- och kaliumkanaler till skadan, vilket orsakar en dysreglering mellan näringsupptag och näringsutsöndring.

Som en följd av detta störs cellens energiomsättning, vilket leder till att den dör.

Skador på blodkärlen försämrar närings- och syretillförseln till vävnaderna. Vävnaderna blir fibrotiska, vilket innebär att funktionella organ förvandlas till värdelösa, förhårdnade, fibrösa massor.

Symtomen vid Fabrys sjukdom beror på varianten och på den kvarvarande funktionen hos enzymet alfa-galaktosidas. Den kliniska bilden är därför mycket varierande. Alla patienter har inte samma sjukdomsförlopp.

Ibland kan endast vissa av symtomen förekomma. Exempel på detta är kvinnor med senare debut och mildare former av sjukdomen.

Det finns flera former av Fabrys sjukdom.

Den klassiska formen med en fullt utvecklad klinisk bild drabbar oftast män. Atypiska varianter är undertyper där sjukdomen huvudsakligen kan drabba endast ett organsystem, t.ex. den renala undertypen eller hjärtvarianten.

Den klassiska formen av Fabrys sjukdom

Denna form utvecklas när aktiviteten hos enzymet alfa-galaktosidas är mindre än 1 % av det normala.

Neurologiska symtom

De första symtomen uppträder redan i barndomen. Barn lider av så kallad akroparestesi. Detta är en obehaglig stickande, brännande, smärtsam känsla på kanterna av händer och fötter, särskilt i fingrarna.

Orsaken till dessa konstiga förnimmelser är skador på de tunna perifera nervfibrerna. Patienterna kan uppleva dem varje dag och under hela dagen. De förvärras i miljöer med ökad temperatur, vid feber, under träning eller i stressiga eller känslomässigt krävande situationer.

Involvering av blodkärl ökar risken för koagelbildning med efterföljande embolisering till hjärnan. Patienten lider av frekvent huvudvärk och yrsel.

Det finns också en ökad risk för plötslig stroke när en blodpropp täpper till ett blodkärl i hjärnan. Detta leder till otillräcklig blodtillförsel, dvs. ischemi. Detta är en av de livshotande riskerna med Fabrys sjukdom.

Skador på njurarna

En av de allvarligaste skadorna är förlust av njurfunktionen - nefropati.

Redan vid 20 års ålder finns laboratorietecken på skador i blod och urin. De börjar som mikroalbuminuri, dvs. förekomst av de minsta proteinmolekylerna i urinen.

När sjukdomen fortskrider börjar njurarna "dumpa" större proteinpartiklar i urinen och proteinuri utvecklas. Vid normal njurfunktion förekommer inte protein i urinen eftersom njurarna sparar det för kroppens behov.

Denna sjukdom förvärras med åldern. Glykosfingolipider ansamlas gradvis överallt i njurarna, i njurcellerna, njurtubuli, blodkärl och glatt muskulatur.

Tyvärr är dessa förändringar irreversibla. Segmental glomeruloskleros, dvs. gradvis förlust och fibros av den viktigaste njurenheten, glomerulus, uppstår. Kvävehaltiga avfallsämnen, särskilt urea, ackumuleras i blodet.

Det slutliga stadiet av sjukdomen är njursvikt. I detta stadium förekommer även skleros och atrofi av njurtubuli.

Patienter i detta stadium måste hemodialyseras och förberedas för ett eventuellt behov av njurtransplantation. Detta inträffar mellan 40 och 50 års ålder.

Skador på luftvägarna

Ackumulering av glykosfingolipider i lungorna och bronkerna orsakar obstruktiv sjukdom. Det manifesteras av andfåddhet i vila och under aktivitet, väsande andning vid andning, kronisk hosta och frekvent bronkit.

Kardiovaskulär försämring

Skador på blodkärl och hjärta är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med Fabrys sjukdom. Glykosfingolipider deponeras i de celler som utgör hjärtats inre foder (endotel).

Dessa förändringar i hjärtat orsakar försämrat blodflöde till själva hjärtmuskeln. Patienterna upplever smärta bakom bröstbenet (angina) vid ansträngning, blir andfådda och löper risk för ischemisk hjärtskada med efterföljande hjärtinfarkt och död.

Ombyggnad av hjärtmuskeln leder till så kallad hypertrofisk kardiomyopati, där framför allt den vänstra kammaren är förtjockad och förstorad. Denna förtjockade muskel har ett större näringsbehov och är därför mer benägen att drabbas av ischemi.

Dessutom fibrotiseras denna muskel, vilket gör att hjärtat förlorar sin förmåga att pumpa effektivt.

Hjärtklaffarna påverkas också. Skador på dem orsakar regurgitation eller prolaps av mitral- eller trikuspidalklaffarna.

Arytmier eller störningar i hjärtrytmen är ett vanligt symptom på Fabrys sjukdom hos unga och aktiva personer i 20-årsåldern. De utgör en hög risk för oförklarlig plötslig död hos en ung person.

Upp till en femtedel av dessa patienter får en pacemaker inopererad under sin livstid.

Symptom på huden

De mest slående symtomen på Fabrys sjukdom är de talrika hudförändringarna som kallas angiokeratom. Dessa är vårtliknande formationer.

De är vanligast förekommande i området mellan naveln och knäna, på låren, ljumskarna och skinkorna. Vissa är också synliga i munnen.

Angiektasier är små, purpurrödfärgade prickar som har bildats genom att ett litet blodkärl i huden har utvidgats och vars kärlvägg har försvagats. Antalet ökar med åldern.

Patienter med Fabrys sjukdom har svårt att svettas. Detta symptom kallas hypohidros eller anhidros. Cellerna i svettkörtlarna i huden och det autonoma nervsystem som styr utsöndringen från dessa körtlar är skadade.

Eftersom patienten inte kan reglera sin kroppstemperatur lider han eller hon av intolerans mot värme eller kyla.

Gastrointestinala symtom

Matsmältningsstörningar uppträder hos patienter i tidig ålder. De orsakas av ökad deponering av glykosfingolipider i de autonoma ganglierna i tarmen och bukens kärl.

Patienterna lider av frekvent diarré och buksmärtor, som uppstår vid ökad tarmaktivitet, dvs. särskilt efter måltider. Andra symtom är uppblåsthet, illamående och kräkningar. Patienterna lider därför av inappetens och förlorar mycket i vikt.

Okulära symtom

Fabrys sjukdom påverkar avsevärt individens ögon och syn. Typiskt är skador på ögats hornhinna som kallas cornea verticillata.

Det kännetecknas av spiralformade formationer på hornhinnan som är synliga när de undersöks med en spaltlampa av en ögonläkare.

Dessutom påverkas alla patienter av hornhinnans opacitet.

Kärlskador i ögat, särskilt i de blodkärl som ger näring åt näthinnan, kan orsaka försämrad synskärpa och till och med blindhet.

Fabrys katarakt är namnet på en subkapsulär katarakt. Linsen är igensatt med granuler från överskott av lipider.

Symptom från hörseln

Knackningar, visslingar, hummanden, surrningar och andra obehagliga ljud som hörs i öronen utan någon omgivande stimuli kallas tinnitus. Det är det första tecknet på hörselskada.

Skador på innerörat och dess blodkärl utvecklas till fullständig dövhet. Förutom hörselorganet innehåller innerörat också balansorganet, som upprätthåller kroppens stabilitet.

När det är skadat drabbas patienter av yrsel och gångstörningar. De är ofta oförmögna att hålla balansen.

Andra symptom

Inlagringen av glykosfingolipider i lymfkärlens och lymfkörtlarnas väggar orsakar försämrat lymfdränage. Detta leder till svullnader, särskilt i de nedre extremiteterna. De kan också förekomma på andra ställen på kroppen, vanligtvis asymmetriskt.

Priapism är termen för en smärtsam erektion som uppträder utan sexuell upphetsning eller varar mer än 4 timmar efter sex.

Ett betydande symtom som försämrar livskvaliteten för nästan alla patienter är nedsatt psykiskt välbefinnande, depression, ångeststörningar och till och med självmordstendenser.

Om patienterna har åtminstone viss enzymaktivitet av α-galaktosidas kanske den kliniska bilden av deras sjukdom inte är fullt utvecklad. Sådana former kallas atypiska.

Sjukdomen drabbar främst ett organ, t.ex. hjärta, njurar, ögon etc. De första manifestationerna uppträder senare än vid den klassiska formen, vanligtvis efter 40 års ålder.

Fabrys sjukdom diagnostiseras ofta i ett senare skede, när de viktigaste organsystemen, hjärtat och hjärnan, redan är oåterkalleligt påverkade.

Att ställa en så sällsynt diagnos är en utmaning, men man bör ha detta i åtanke under diagnostiseringen.

En grundlig fysisk undersökning och patienthistoria med fokus på familjehistoria är avgörande. Ett varningens finger höjs om patienten rapporterar oförklarliga dödsfall hos yngre familjemedlemmar till följd av ischemiska händelser, hjärtattacker, njur- eller andningsproblem etc.

Undersökningen bör fokusera på dessa tecken och symtom:

• angiokeratom på huden
• Angiektasi
• torra händer, värmeintolerans
• suddig, dimmig syn, höga dioptrier
• störningar i hjärtrytmen
• förstoring av hjärtat vid ECHOundersökning
• icke-kontraktila eller eroderade klaffar
• förhöjda kreatininnivåer i blodet över det normala
• Förhöjt totalprotein, natrium, förekomst av glykosfingolipider vid 24-timmars urinuppsamling
• magnetisk resonanstomografi av hjärnan
• angiografi av cerebrala kärl
• undersökning av lungor och sputum (upphostat sputum)
• Gastrofibroskopi.
• ÖNH-undersökning och audiometri
• blodstatus och blodets biokemi
• undersökning av urinsediment
• psykologisk eller psykiatrisk rådgivning

Biopsier av organ

Detta innebär att man tar ett vävnadsprov som sedan undersöks i ett mikroskop, en så kallad histologisk undersökning.

Vid Fabrys sjukdom tas prover huvudsakligen från hud, njurar, mage, hjärta eller lungor.

Mängden ackumulerade avlagringar av glykosfingolipider i cellerna fastställs.

Undersökning av enzymaktivitet

Aktiviteten hos enzymet alfa-galaktosidas A, som är inaktivt vid Fabrys sjukdom, undersöks.

Det detekteras från plasma och blodceller.

Det modernaste enzymatiska testet är den fluorimetriska metoden.

Genetik

Genetisk testning syftar till att upptäcka mutationer i Xq 22-genen.

Det är viktigt att när en individ först diagnostiseras, utföra genetiska tester på andra familjemedlemmar. Detta kommer att påskynda diagnos och behandling avsevärt.

Det är också möjligt att söka efter den genetiska mutationen innan avkomman föds. Detta kallas prenatal diagnos.

DNA testas från korionvilli. Det är de delar av moderkakan som flyter fritt i fostervattnet och innehåller barnets genetiska information. Amniocentes, insamling av fostervatten, utförs vid 14 veckors graviditet och endast på pojkar.

Den klassiska typen av Fabrys sjukdom börjar visa sig hos pojkar ganska tidigt i barndomen. Genomsnittsåldern för patienter med de första problemen är 3 till 10 år.

De börjar vanligtvis med akroparestesi i händer och fötter. De utvecklar också minskad svettning, värmeintolerans, frekvent och svår feber, hudtillväxt och synstörningar.

Njurpåverkan tenderar att vara allvarlig. Njurpåverkan börjar så tidigt som mellan 20 och 30 års ålder.

Runt 40-årsåldern utvecklar patienterna hjärtproblem och neurologiska problem.

Vid denna ålder är patienterna redan i hemodialys på grund av njursvikt.

Den vanligaste dödsorsaken är hjärtinfarkt, följt av hjärtsvikt och plötslig ischemisk stroke.

Tack vare symtomatisk behandling och moderna diagnosmetoder eller genetiska analyser lever patienterna nu längre.

Den genomsnittliga överlevnadstiden för män är 50-60 år. Drabbade kvinnor lever till en ålder av 60-70 år på grund av mildare funktionsnedsättning.