Vad är Pompes sjukdom, vilka är dess symtom, orsaker och diagnos?

Pompes sjukdom är en sjukdom som påverkar musklerna i hela kroppen. Orsaken är ett saknat enzym som har förlorat sin aktivitet på grund av en genetisk mutation.

Därför ansamlas stora mängder glykogen i cellerna, vilket orsakar skador och gradvis förlust av muskelmassa.

Sjukdomen blir livshotande om andningsmusklerna och hjärtat påverkas.

I litteraturen kan denna sjukdom benämnas med många andra namn som är synonyma. Du kan stöta på namn som acid maltase deficiency (AMD), glycogenosis type II (GSD), glycogenosis type II eller acid alpha-glucosidase deficiency.

Ett genombrott för diagnos och behandling av Pompes sjukdom kom i början av 2000-talet med införandet av screeningtestet med torrt bloddropp och enzymersättningsterapi.

Sjukdomen yttrar sig som muskelsvaghet, som - om den inte behandlas - fortskrider och förkortar patientens förväntade livslängd.

Sjukdomen beskrevs första gången 1932 av holländaren Johannes C. Pompe. Han mikroskoperade musklerna hos spädbarn som dött av en okänd sjukdom inom 7 månader efter födseln. Det gemensamma draget i deras sjukdom var ett förstorat hjärta.

Han lade märke till att små knölar av polysackariden glykogen fanns i musklerna hos dessa spädbarn.

Det var inte förrän flera år senare som man upptäckte orsaken till glykogeninlagringen i musklerna, nämligen brist på ett visst enzym.

Förutom att vara patolog var Pompe också en kämpe och motståndare till fascismen. Under andra världskriget avrättades han som en varning till andra motståndare till regimen. Vid den tiden var han bara 44 år gammal.

Sjukdomen fick namnet Pompes sjukdom till hans ära.

Den globala förekomsten av sjukdomen är ovanlig, med cirka 1 av 40 000 personer som rapporteras lida av den. Den geografiska spridningen av sjukdomen är dock inte enhetlig och det finns vissa etniska skillnader.

I den afroamerikanska befolkningen är förekomsten något högre, ungefär 1 på 14 000.

I själva verket kan siffrorna mycket väl vara högre. Många människor har sjukdomen men har ännu inte fått en korrekt diagnos eller är omedvetna om den.

År 2004 skapades ett globalt register över Pompes sjukdom, med mer än 1 200 patienter från 29 länder registrerade.

Pompes sjukdom är en genetisk sjukdom som orsakas av en mutation i genen för ett enzym som kallas alfa-glukosidas eller synonymt surt maltas. Detta enzym stör kolhydratmetabolismen.

Glykogen är en polysackarid som finns som ett energilager i levern och musklerna. Dess mikroskopiska form är förgrenad. Vi kan tänka på det som en flaskrengöringsborste.

Dessa förgrenade fibrer består av glukosmolekyler, som är kroppens huvudsakliga energikälla. När kroppen behöver fylla på energi snabbt "biter" den från glykogen.

För att bryta ner glykogen till glukos har kroppen skapat enzymet alfa-glukosidas (GAA).

Om detta enzym har nedsatt aktivitet eller helt saknas kan glykogen inte användas. Oanvänt glykogen ansamlas i levern, hjärtat och skelettmusklerna. Detta orsakar muskelsjukdom - myopati - som är det viktigaste kännetecknet för Pompes sjukdom.

Glykogen som cellerna inte kan använda lagras i särskilda organeller som kallas lysosomer. Ackumuleringen av glykogen utlöser en cellulär process som kallas autofagi, där cellen "äter upp" sig själv.

Ansamlingen av lysosomer i en muskelcell skadar den också mekaniskt genom att störa muskelfibrernas kontraktila apparat.

Andningsmusklerna påverkas mest, men varför det är så vet vi ännu inte.

Förutom muskelförtvining är även nervskador involverade i denna sjukdom.

Glykogen ackumuleras i Schwann-cellerna, som bildar nervens skyddande hölje, och i de myenteriska nervplexus, som ansvarar för parasympatisk innervering av matsmältningskanalen, vilket säkerställer utdrivning av tarminnehåll och utsöndring av enzymer, syror och hormoner.

I CNS ansamlas glykogen i ryggmärgen, hjärnstammen och gliacellerna, men överskott av glykogen som ansamlats i perifera nerver och CNS orsakar inga kliniska symtom.

Sjukdomen nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att föräldrarna inte behöver vara sjuka. De kan bara vara bärare av den genetiska mutationen och sjukdomen kommer att manifestera sig i deras avkomma.

Varje individ har en genetisk uppsättning på 46 kromosomer, varav hälften ärvs från modern och hälften från fadern.

Om båda föräldrarna är bärare av mutationen (utåt sett friska) har deras barn en risk på 25 procent att utveckla Pompes sjukdom kliniskt, en risk på 50 procent att bara vara bärare av den recessiva egenskapen och en chans på 25 procent att vara helt friskt.

Symtomen på Pompes sjukdom varierar från ett mycket allvarligt förlopp, snabbt progredierande och dödligt hos nyfödda och spädbarn, till sena manifestationer i vuxen ålder med långsam progression.

Det finns tre former av Pompes sjukdom, som delas in efter ålder för symtomdebut - infantil, juvenil och vuxen form.

Huruvida sjukdomen manifesteras omedelbart efter födseln eller först i vuxen ålder beror på GAA-enzymets aktivitet.

Hos nyfödda med symtom på Pompes sjukdom är aktiviteten nästan noll. I den juvenila formen varierar GAA-aktiviteten mellan 1% och 10%. Patienter med den vuxna formen har en bevarad enzymaktivitet på 5-30%.

Patienter med den vuxna formen av Pompes sjukdom utgör majoriteten, cirka 70%.

Infantil form

Detta är den form av sjukdomen som har den allvarligaste och snabbast progredierande kliniska bilden. Ett sådant barn har symtom omedelbart från födseln.

Den manifesteras av det så kallade "floppy baby"-syndromet. Barnet är som en trasdocka, med muskelhypotoni och svaghet. Ett extremt förstorat hjärta (kardiomegali) förekommer, vilket orsakar allvarliga arytmier och hjärtsvikt.

Hos ett barn kan vi hitta en förstorad lever - hepatomegali.

Spädbarn dör vid ca 1 års ålder av andnings- och hjärtsvikt.

Juvenil form

Denna typ av sjukdomen visar sig från 1 till 18 års ålder. Bland de första symtomen kan vara försenad grovmotorisk utveckling hos det lilla barnet, t.ex. sen gångstart.

Senare blir barnet klumpigt, avskyr fysisk ansträngning och vill inte leka, springa eller motionera lika mycket som sina jämnåriga.

Senare märks hypotrofi i skelettmuskulaturen, särskilt i de övre extremiteterna och bålen.

Även andningsmusklerna påverkas. Detta orsakar andningsinsufficiens, vilket kan vara ett tidigt tecken på sjukdomen hos vissa patienter. Barnet eller tonåringen flåsar redan kraftigt under lätt fysisk aktivitet, samtal eller till och med när de äter.

Förloppet är tämligen progressivt. Barn som insjuknar vid 1 års ålder dör av andningssvikt vid 6 års ålder. Om sjukdomen utvecklas senare, hos äldre barn eller i tonåren, överlever de till ung vuxen ålder, fram till cirka 25 års ålder.

Den vuxna formen

De första symtomen på sjukdomen uppträder under det tredje till fjärde decenniet. Under livet kan milda symtom uppträda, t.ex. dålig tolerans för att gå uppför trappor och kullar och en oförmåga att klara längre perioder av promenader, uthållighetslöpning och andra aktiviteter.

De flesta personer med dessa symtom söker inte läkarvård.

Senare märks fysiska förändringar som utstående skulderblad, skolios, utmärglade lemmar på grund av förtvinade muskler, duck-walking, krökt korsrygg, svårigheter att resa sig upp från sittande ställning med mera.

Hälften av patienterna uppsöker läkare först när de har svårt att andas. Till en början andas patienterna bara vid lätta aktiviteter, senare även i vila.

I denna form är hjärtat endast lindrigt eller inte alls involverat.

De vanligaste svårigheterna för patienter med Pompes sjukdom:

• Oförmåga att gå uppför trappor och kullar.
• svaghet när man reser sig från en stol
• ostadig gång, även kallad anka eller myopisk gång
• snubblar när de går och faller ofta
• svaghet när man lyfter armarna över huvudet, oförmåga att hålla i händerna när man kammar och tvättar håret
• problem när man springer
• Muskelsmärta och kramper
• utskjutande axelblad
• Skolios i ryggraden
• snabb andfåddhet vid fysisk aktivitet och träning
• andningssvårigheter under sömn, sömnapné
• återkommande infektioner i de övre luftvägarna
• vaknar med huvudvärk
• betydande trötthet dagtid
• svaghet i tuggmusklerna vid tuggning, svårigheter att svälja mat
• klumpig tunga
• sluddrigt tal
• gastroesofageal reflux

Klinisk bild

Vid diagnos av Pompes sjukdom är den karakteristiska kliniska bilden av sjukdomen avgörande. Hos spädbarn är symtomen omedelbart uppenbara. Generaliserad muskelsvaghet och låg muskeltonus är de viktigaste symtomen som drar uppmärksamheten till sjukdomen.

I de juvenila och vuxna formerna kanske symtomen inte är uppenbara utan kan komma gradvis.

Det är viktigt att tänka differentialdiagnostiskt kring andra orsaker till muskelsvaghet, t.ex. olika former av muskeldystrofier, myosit, metaboliska myopatier etc.

Biokemisk analys av blod

Extremt förhöjda nivåer av kreatinkinas (CK) finns i blodprover. Detta är ett enzym som finns i cellernas cytoplasma, särskilt i skelettmuskulatur, hjärta och hjärna.

Förhöjda nivåer finns i blodet när muskelceller är skadade, när myokardiet är skadat, t.ex. efter en hjärtinfarkt, eller när blod-hjärnbarriären är skadad.

Det är dock inte en specifik markör. Dess värden kan också vara förhöjda efter extrem muskelansträngning, efter intramuskulära injektioner, efter trauma, vid njursjukdom och även vid andra muskelsjukdomar som muskeldystrofier.

Elektromyografisk undersökning

Elektromyografi (EMG) är en kompletterande neurologisk undersökning som ger information om den elektriska aktiviteten i musklerna. Förutom att diagnostisera muskelsjukdomar används den också vid utredning av många neurologiska sjukdomar.

Vid denna undersökning förs en nål in i muskeln och används som elektrod. En svag elektrisk impuls skickas till den del av muskeln som undersöks. Detta irriterar den intilliggande nervfibern, vilket manifesteras som ett muskelryck.

Resultatet visas på bildskärmen i form av kurvor.

Vid Pompes sjukdom ses flera ospecifika EMG-kurvpatologier. Resultatet bör alltid korreleras med andra undersökningar.

Muskelbiopsi

Muskelbiopsi, dvs. kirurgiskt avlägsnande av en muskelbit och histopatologisk undersökning av denna i mikroskop, är avgörande för diagnos av Pompes sjukdom.

Alla muskler är dock inte lika skadade. Därför är ett falskt negativt resultat möjligt om provet tas från en muskel som inte är skadad av glykogenackumulering.

Bevis på enzymaktivitet

Ett mycket specifikt test för att fastställa diagnosen Pompes sjukdom är påvisande av minskad eller utebliven aktivitet av enzymet alfa-glukosidas.

Vävnader som innehåller lysosomer - cellulära organeller där glykogen har ackumulerats - undersöks. Lämpligt material inkluderar blod som innehåller lymfocyter, hud eller muskelfibrer som erhållits genom biopsi.

En relativt modern metod är bestämning av aktiviteten hos enzymet alfa-glukosidas från en torr bloddroppe. Detta test uppfanns 2001. Dess enkelhet gör det lämpligt för screening, dvs. att aktivt söka efter patienter med Pompes sjukdom.

Vid positivt resultat bör diagnosen bekräftas genom undersökning av GAA-enzymet från lymfocyter, fibroblaster, muskler eller genetiska tester.

Genetisk testning

Detta är en DNA-analys som upptäcker förekomsten av en mutation i alfa-glukosidasgenen. För närvarande finns det cirka 300 kända genetiska mutationer som kan påverka denna gen och orsaka GAA-brist.

Förloppet av Pompes sjukdom beror på flera faktorer:

• formen av sjukdomen
• aktiviteten hos GAA-enzymet
• vid vilken ålder de första symtomen uppträder
• korrekt diagnos och lämplig behandling

Det allvarligaste förloppet är den infantila formen, som kännetecknas av nästan noll aktivitet hos enzymet alfa-glukosidas.

Endast 20 % av barnen med Pompes sjukdom lever längre än 1 år. De dör av andningssvikt eller hjärtsvikt.

I de juvenila och vuxna formerna finns åtminstone viss GAA-aktivitet, vilket innebär att förloppet kanske inte är lika snabbt progredierande som i spädbarnsformen.

Den största risken som förkortar livet för patienter med denna sjukdom är att andningsmusklerna påverkas. I genomsnitt måste patienterna förses med konstgjord lungventilation mellan 30 och 50 års ålder.

Observationsstudier har visat att det i genomsnitt går 15 år mellan de första symptomen och införandet av ventilation.

Sjukdomsförloppet är därför varierande. De flesta patienter blir gradvis rullstolsburna och behöver hjälp av en annan person under hela dagen.

Andningssvikt är den vanligaste dödsorsaken.