Amyotrofisk lateralskleros (ALS): vilka är de första symtomen och orsakerna?

Amyotrofisk lateralskleros är en neurodegenerativ sjukdom som främst kännetecknas av förlust av nervceller. Den tillhör en bredare grupp av sjukdomar som kallas motorneuronsjukdom (MND).

Amyotrofisk lateralskleros - ALS

Förutom ALS och dess olika varianter hör följande sjukdomar till denna grupp:

• spinal muskelatrofi (SMA)
• bulbospinal muskelatrofi (BSMA)
• post-polio syndrom

Motoneuroner i ryggmärgens främre horn och i hjärnstammen påverkas främst.

Motoneuroner är stora nervceller i ryggmärgen som nås av en nervbana från hjärnan, särskilt från hjärnbarken. Det är i motoneuronen som den så kallade motoriska enheten börjar.

Den motoriska enheten består av en motoneuron och en enda muskelfiber som innerverar den.
En förbindelse skapas mellan nerven och muskeln - en synaps.
Denna synaps kallas en neuromuskulär disk.
Alla dessa komponenter är nödvändiga för att utföra varje rörelse vi gör.

Nervcellerna (neuronerna) i kortikospinalbanan och neuronerna i pyramidbanan (båda nervbanorna är ansvariga för att kontrollera rörelser - motorisk kontroll) påverkas också av degeneration.

Endast de motoriska nervcellerna i orbicularis oculi och sfinkterna (som ansvarar för att utlösa urinering och avföring) är skonade.

ALS är inte en vanlig sjukdom.

Den förekommer i cirka 5 fall per 100 000 invånare och år. Den diagnostiseras oftare hos män än hos kvinnor. Den högsta incidensen är senare i livet, under det sjätte till sjunde decenniet. Det är dock inte ovanligt att sjukdomen debuterar mycket tidigare. 5% av patienterna med nydiagnostiserad ALS är under 30 år gamla.

Intressant att notera...

Amyotrofisk lateralskleros är den vanligaste degenerativa motorneuronsjukdomen.

Den har gjorts ökänd av några välkända personer, senast Stephen Hawking, som var den ALS-patient som levt längst. Han dog i mars 2018 vid 76 års ålder.

Sjukdomen är dock även känd under andra namn, till exempel Lou Gehrigs sjukdom.

Detta namn gavs efter den berömda basebollspelaren. Lou Gehrig spelade baseboll för det stora laget New York Yankees sedan 1923. Han gick i pension vid 36 års ålder på grund av sina ALS-relaterade hälsoproblem. Två år senare krävde sjukdomen hans liv.

Nästan 100 år innan Gehrig klev in på en basebollplan beskrevs dock sjukdomen för första gången av den franske neurologen och anatomen Jean-Martin Charcot.

Det är därför ALS i viss, särskilt europeisk, litteratur kallas Charcots sjukdom.

Denna franska läkare har med rätta beskrivits som "den moderna neurologins fader".

Han beskrev ett stort antal neurologiska sjukdomar, bland annat multipel skleros, Parkinsons sjukdom och sina arbeten om hypnos och hysteri. Mer än 15 neurologiska sjukdomar är förknippade med hans namn.

ALS delas in i två grundläggande former, sporadisk och familjär. Den sporadiska formen är mycket vanligare och står för 90-95% av alla diagnostiserade ALS.

Den familjära formen manifesterar sig i genomsnitt 10 år tidigare än den sporadiska formen. Vid tidpunkten för manifestationen har mer än hälften av motoneuronerna gått förlorade.

I båda fallen spelar generna en viktig roll.

Hittills har cirka 20 gener med många genetiska mutationer beskrivits som ansvariga för uppkomsten av ALS.

De viktigaste mutationerna finns i tre gener, nämligen SOD1, TDP-43 och FUS.

Ett gemensamt drag med andra neurodegenerativa sjukdomar är ansamlingen av proteinpartiklar i nervceller och i hjärnans glia (celler som ger näring åt och skyddar nervceller i hjärnan och är involverade i överföringen och återupptaget av neurotransmittorer).

Eftersom motoneuroner är de största cellerna i nervsystemet har de de högsta proteinbehoven. Deras relativa överskott leder till snabbare degeneration.

Till exempel orsakar en mutation i SOD1-genen bildandet av ett icke-funktionellt protein, vilket leder till att det ackumuleras inuti cellen. Sådana överskottspartiklar i cellen begränsar dess normala livsprocesser och funktioner och gör den oförmögen att bekämpa oxidativ stress. Detta kommer att påskynda dess för tidiga död.

En annan orsak till ALS är ämnet glutamat och dess toxicitet för nervceller.

Glutamat är den viktigaste molekylen i överföringen av kaliumjoner mellan blodet och hjärnvävnaden. Genom denna process spelar den en viktig roll i överföringen av nervimpulser mellan celler, och sprider därigenom information genom hela nervsystemet.

Genom dessa molekyler (som kallas neurotransmittorer) kan hjärnan "säga åt" handen att plocka upp sig själv.

När det uppstår en störning i metabolismen, transporten eller lagringen av glutamat ansamlas det runt cellerna. Vid sådana förhöjda nivåer har glutamat en toxisk effekt på nervcellerna.

Dess toxiska effekt består av en långvarig aktivering av dess receptorer på nervcellen. Cellen hamnar i ett tillstånd av depolarisering där den fortsätter att frisätta kalcium i sitt inre. Höga koncentrationer av kalcium i cellen är också toxiska.

Förutom andra defekter i cellens vitala funktioner ackumuleras fria radikaler och celldöd uppstår.

Andra orsaker är bl.a:

• strukturella avvikelser i mitokondrierna (de organeller genom vilka cellen andas)
• dysfunktion hos neurofilament (nervernas byggstenar)
• Störningar i jonpumparnas funktion (särskilt natrium-kalium-växlaren).
• Försämrad transport mellan nerver, särskilt genom dess långa förgreningar - axoner.
• verkan av proinflammatoriska cytokiner och andra

Miljöfaktorer kan också spela en viktig roll i initieringen av neuronal död, men inga riskfaktorer har ännu tydligt identifierats.

De storskaliga studier som hittills har gjorts har inte kunnat bekräfta att yttre gifter, upprepade huvudtrauman, överdriven fysisk stress eller rökning påverkar utvecklingen av ALS.

Sjukdomen yttrar sig huvudsakligen genom progressiv muskelsvaghet med utveckling av pares.

Paresen (förlamningen) kan vara av två slag, nämligen en slapp pares eller en spastisk pares.

Skillnaden görs beroende på om paresen orsakas av en skada i centrala nervsystemet (dvs. i hjärnan eller ryggmärgen) eller om skadan finns i periferin (i den nerv som går från ryggmärgen till muskeln).

Om störningen finns i CNS uppstår central förlamning, så kallad spastisk pares. Den kännetecknas av muskelstelhet, muskelatrofi, höga sen-muskelreflexer och positiva irritativa pyramidala fenomen.

När en nerv i periferin påverkas förekommer också muskelsvaghet och atrofi, men extremiteten är slapp (som en trasa). Reflexer kan inte urskiljas och många fina muskelryckningar (fascikulationer) är synliga.

Vid ALS förekommer blandad pares (förlamning), eftersom de centrala och perifera motoneuronerna oftast är påverkade.

Smärtsamma muskelspasmer (så kallade kramper) är också ett vanligt symptom. De drabbar främst musklerna i armar och ben.

De skiljer sig från normala kramper hos en frisk person genom var de sitter. Det är vanligt att friska personer får kramper i vaderna efter ansträngning, till exempel.

ALS-kramper är lokaliserade till atypiska platser, såsom låren, buken, nacken och tungan.

Själva muskelsvagheten kan föregå kramperna med flera år.

Vissa patienter har symtom på det s.k. bulbära syndromet, som kännetecknas av talstörningar (dysartri), förlamning av gomvalven, som minskar och rösten blir nasal (nasolali), svaghet i tuggmusklerna, atrofi av tungan och fascikulationer på tungan.

Senare utvecklas s.k. sialorré, vilket innebär att saliv sipprar ut på grund av oförmåga att svälja. Med dessa svårigheter är det svårt att få i sig mat. Patienterna utvecklar därför undernäring och felnäring. I takt med att sjukdomen utvecklas försämras patientens prognos.

De som drabbas av rent bulbärt syndrom överlever i genomsnitt 3-4 år.

En liten andel av ALS-fallen manifesteras först som andningssvaghet.

Hypoventilation och hyperkapni (hög_{CO2-koncentration} i blodet) utvecklas, till en början främst under sömnen. Patienterna vaknar med huvudvärk, lider av trötthet och nervositet under dagen.

I slutskedet uppstår andningssvikt, vilket ALS-patienter dör av.

Kognitiv nedsättning och psykologiska eller känslomässiga problem är också en del av den rika kliniska bilden.

Dessa är huvudsakligen medföljande problem:

• frontotemporal demens
• depression
• emotionell instabilitet
• trötthet
• Sömnstörningar
• Förstoppning
• kronisk smärta

Nuförtiden har synen på ALS utvecklats. Det kallas nu mer för ett syndrom, som kan yttra sig i en mängd olika symtom.

Det finns 8 kända fenotyper under vilka ALS manifesteras:

1. Spinal fenotyp

Sjukdomen visar sig främst genom muskelsvaghet i armar och ben. Upp till 70 % av patienterna lider av denna sjukdom.

2. Bulbär fenotyp

Manifesteras av svälj- och talsvårigheter, tungatrofi, tungfascikulationer (muskelryckningar). Symtom i armar och ben uppträder senare.

3. Progressiv muskelatrofi

Skadan är isolerad till den inferiora motoneuron, dvs. den neuromuskulära disken.

4. Primär lateral skleros

Detta är en ren involvering av den övre motoneuron i ryggmärgen. Det är en sällsynt typ.

5. Pseudopolyneuritisk form

Engagemanget ses endast i fingertopparnas muskler.

6. Hemiplegisk form

Manifesteras av central förlamning av extremiteterna på endast en sida av kroppen. Försämring av ansiktsmotoriska färdigheter är frånvarande.

7. Brakial amyotrofisk diplegi

Blandad förlamning i övre extremiteterna och diskret motorisk nedsättning i nedre extremiteterna förekommer.

8. Monomelisk muskelatrofi (flail leg syndrome)

Motorisk nedsättning förekommer endast i en extremitet och endast i den nedre motoneuron.

Det kännetecknas av muskelsvaghet, atrofi i benet, särskilt i foten och tårna. Det drabbar patienter mellan 15 och 25 års ålder. Efter symtomdebuten utvecklas det dock inte vidare utan förblir stationärt, utan progression till andra muskelgrupper.

Diagnosen ALS baseras huvudsakligen på det karakteristiska kliniska förloppet. Andra undersökningar är endast kompletterande och tjänar snarare till att utesluta andra orsaker till symtomen.

Därför diagnostiseras ALS på ett särskilt sätt som kallas "per exclusionem" (genom att utesluta alla andra möjliga sjukdomar).

Diagnoskriterierna delas in i positiva kriterier (sådana som måste finnas i de kliniska fynden) och negativa kriterier (sådana som måste saknas för att diagnosen ALS ska kunna ställas).

1. Positiva diagnoskriterier: perifer motoneuronpåverkan, central motoneuronpåverkan och progression av denna påverkan över tid
2. Negativa diagnoskriterier: inga symtom på andra neurologiska sjukdomar, ingen sfinkterstörning, ingen påverkan på perifera nerver och muskler, ingen betydande kognitiv störning utan endast diskreta

Den viktigaste undersökningen vid diagnos av ALS är elektromyografi (EMG).

Principen för denna undersökning är att leta efter vissa patologiska elektriska förändringar i muskler och nervfibrer.

Dessa förändringar kan upptäckas med nålelektroder som förs in strax under hudytan. Det är också möjligt att upptäcka dem med ytelektroder som fästs direkt på hudytan.

Genom att irritera de relevanta nervfibrerna eller nervrötterna med elektriska impulser framkallar vi ett svar som vi kan observera på muskelns eller nervens yta. På detta sätt kan vi lära oss ledningsförmågan hos den nerv som undersöks.

Irritation kan vara förknippad med smärta eller obehag.

Informationen från dessa ytelektroder eller från elektrodnålen bearbetas i datorn.

I form av karakteristiska kurvor överförs bilden till en datorskärm. Denna grafiska registrering av elektriska förändringar i muskeln kallas ett elektromyogram.

El Escorials diagnoskriterier, som har uppdaterats flera gånger, används för att diagnostisera ALS. För närvarande anser de att det kliniska förloppet motsvarar bilden av elektromyografiska avvikelser orsakade av perifert motoneuronengagemang.

Enligt dessa kriterier utvärderas funktionen i 4 områden:

1. Hjärnstam (tungmuskler, massetermuskel).
2. Bröstryggmärgen (muskler nära ryggraden och bukmuskler)
3. Cervikala regionen
4. lumbosakrala regionen

Vi kan tala om definitiv ALS om kliniska och patologiska fynd på EMG finns i minst tre av dessa områden.

Sannolik ALS är en diagnos med kliniska och EMG-patologiska fynd i två av dessa områden och åtminstone vissa tecken på påverkan av lägre motoneuron.

I bålen och den thorakala ryggmärgsregionen är det dock tillräckligt om onormala fynd finns i endast en muskel.

EMG-metoden kan påvisa motorisk axonal neuropati samt fascikulationer (muskelryckningar) som orsakas av förlust av muskelinnervation. Detta fynd kan vara positivt även flera år innan den karakteristiska kliniska bilden av ALS, dvs. förlamning, uppträder.

Enbart fascikulationer är dock inte ett tecken på ALS.

De kan också förekomma ibland hos helt friska personer eller vid andra neurologiska sjukdomar. De förekommer vanligtvis vid kroniska radikulopatier, som till exempel uppstår vid diskbråck.

I detta fall används bilddiagnostik endast för att utesluta annan patologi som orsakar symtomen.

Vissa förändringar kan ses på MRT, men de är inte specifika för ALS. Därför har de ingen betydelse för diagnosen.

När det gäller att utföra en lumbalpunktion och efterföljande undersökning av vätskan har EMG-instrumentering numera också förlorat sin betydelse.

Det pågår fortfarande forskning om möjliga biomarkörer som finns i likvor från ALS-patienter flera år före den kliniska presentationen. Undersökningen av ökad förekomst av neurofilament i likvor verkar lovande.

Differentialdiagnos

ALS är en diagnos som bekräftas genom att andra sjukdomar utesluts. De vanligaste sjukdomarna är

• Myelopati i den cervikala ryggmärgen vid diskbråck

Smärta i halsryggen, nedsatt känsel, radikulär utstrålande smärta till de övre extremiteterna. MR- eller CT-undersökning av halsryggen bekräftar diagnosen.

• Multifokal motorisk neuropati

Utvecklas mycket långsamt och påverkar, till skillnad från ALS, endast de perifera motoneuron.

• Kennedys sjukdom (spinobulbär muskelatrofi)

En ärftlig genetisk sjukdom som är kopplad till X-kromosomen. Detta innebär att sjukdomen överförs av kvinnor och endast män drabbas av den. Progressiv muskelsvaghet och muskelatrofi med fascikulationer i lemmar och tunga förekommer. Central motoneuronpåverkan saknas dock. Gynaecomastia är också ett synligt kännetecken.

• Muskelsjukdomar

Långsamt progredierande sjukdomar såsom polymyosit eller myosit. De särskiljs genom EMG eller muskelbiopsi.

• Sekundära former av ALS i det så kallade paraneoplastiska syndromet

Vissa onkologiska sjukdomar kan orsaka olika neurologiska symptom och sjukdomar som medföljande symptom. Ett sådant syndrom kallas paraneoplastiskt. Dessa är sällsynta sjukdomar. Oftare förekommer klassisk ALS samtidigt som patienten lider av en onkologisk sjukdom.

ALS kännetecknas av en smygande och lokaliserad debut.

Till en början upplever patienterna ospecifika finmotoriska problem, såsom klumpighet vid knäppning, sömnad, upplåsning av dörrar, skrivning etc.

I de nedre extremiteterna kan det första symtomet vara en "tappad fot" eller "steppdans" (fotpares). ALS anses sällan vara orsaken till sådana symtom. Mer vanliga neurologiska sjukdomar som orsakar perifer pares beaktas, såsom radikulopati eller isthmus syndrom.

Med tiden utvecklas muskelsvaghet och muskelatrofi, åtföljt av fascikulationer. Hela förloppet åtföljs av förvärrad trötthet och minskad fysisk aktivitet.

Patienterna förlorar gradvis förmågan att ta hand om sig själva och behöver hjälp med aktiviteter i det dagliga livet, matning, promenader och senare med rullstol.

I slutskedet är den största risken progressiv andningsinsufficiens. En sådan patient är mycket mottaglig för luftvägsinfektioner, som han/hon snabbt dör av.

Överlevnadstiden från diagnos är cirka 2½ år i ungefär hälften av fallen.
Cirka 20% av patienterna överlever i 5 till 10 år.

Negativa prognostiska faktorer med en betydande förkortning av livet inkluderar:

• högre ålder vid diagnos av ALS
• tidig påverkan på andningsmuskulaturen
• debut i bulbärregionen